En estudios en ratones, el abordaje desarrollado por investigadores del CIMA ha mostrado que es seguro y eficaz Leer En estudios en ratones, el abordaje desarrollado por investigadores del CIMA ha mostrado que es seguro y eficaz Leer
Una combinación experimental de radioterapia y terapia génica ha mostrado ser segura y eficaz en modelos animales para tratar varios tipos de cáncer. El abordaje, desarrollado por investigadores del CIMA Universidad de Navarra, permite potenciar el efecto de la radioterapia y muestra «un potente efecto antitumoral» en estudios en ratones, tal y como explica Juan Dubrot, investigador principal del Grupo de Evasión tumoral y Nuevas Dianas del CIMA y codirector del trabajo.
«La radioterapia tiene una relación curiosa con el sistema inmune. Por un lado, es capaz de matar células tumorales de tal forma que puede despertar al sistema inmune para que se inicie una respuesta antitumoral», aclara. Pero, por otro lado, «la radioterapia también desencadena al mismo tiempo una serie de mecanismos inmunosupresores que inhiben estas respuestas».
Para superar este escollo, continúa, su equipo ha desarrollado una terapia génica basada en virus adenoasociados (AAV) cuyo objetivo es «ayudar al sistema inmune aportando una proteína inmunoestimulante, la interleucina 12 (IL-12). De esta manera, conseguimos aprovechar y potenciar los efectos positivos de la radioterapia y mitigar los efectos supresores«.
«Lo más curioso, algo que no esperábamos, es que la cooperación entre la radioterapia y la terapia génica es bidireccional», señala Dubrot. «La radioterapia mejora la capacidad del vector para expresar la proteína en el tumor y, a su vez, la terapia génica con IL-12 potencia los efectos de la radioterapia».
En estudio en ratones, los investigadores han comprobado que la combinación experimental de terapias «provoca un fuerte efecto antitumoral» en los animales, «prolongando de manera muy significativa la vida de ratones portadores de tumor y consiguiendo la curación completa en muchos casos». Los detalles del trabajo se publican este lunes en la revista Cancer Cell.
Los investigadores han probado la terapia combinada «en modelos tumorales muy diversos, como cáncer de colon, de páncreas, de vejiga, de pulmón, glioblastoma o melanoma, con resultados muy positivos», explica Dubrot, quien señala que, al menos en teoría, esta estrategia debería poder aplicarse a todo tipo de tumores sólidos ya que «la cooperación entre radioterapia y terapia génica derivada de virus adenoasociados ocurre con independencia del origen del tumor ya que se basa en mecanismos celulares conservados entre diferentes tejidos y en los efectos sobre el sistema inmune».
Según explica, la terapia combinada también mostró resultados positivos en modelos de metástasis. «Conseguía un efecto antitumoral general aun cuando se trata únicamente una de las lesiones de los animales. Si esto se demostrara en futuros ensayos clínicos, se abriría una gran esperanza para pacientes que presentan enfermedades avanzadas y metastásicas», señala.
Los investigadores esperan poder iniciar ensayos clínicos en fase I, ya en pacientes, a partir de 2027.
«El tratamiento ha demostrado ser seguro, ya que los animales no manifiestan signos evidentes de toxicidad sistémica», indica el investigador del CIMA. «Esto lo conseguimos gracias a que la terapia génica ha sido diseñada para limitar la expresión de IL-12 a los tumores tratados. De esta manera se maximizan los efectos beneficiosos de la IL-12 sobre el sistema inmune de manera local en el tumor manteniendo intactos los tejidos sanos», añade.
La terapia génica se administra a través de una inyección intratumoral. «Al buscar un efecto local, la terapia génica se administra directamente en el tumor. La ventaja es el uso de dosis más bajas sin comprometer la eficacia favoreciendo su seguridad. Para que los efectos sean máximos, tiene que ser administrada seguida de la radioterapia«, explica Dubrot. «En nuestros estudios en animales hemos comprobado que hay una ventana de unas seis horas en las que se garantiza una cooperación óptima entre ambas terapias. Esto hace que sea un tratamiento factible en el ámbito clínico», añade.
Según explica, a priori esta terapia génica también podría ser efectiva para mejorar la respuesta a otros tratamientos distintos a la radioterapia, como la inmunoterapia.
«Una de las ventajas de la terapia génica es su gran versatilidad ya que podemos aportar diferentes proteínas con diferentes objetivos. En nuestro caso, al usar IL-12 conseguimos atraer a los tumores una gran cantidad de linfocitos T, los encargados de luchar frente a las células cancerígenas. Esto hace que la terapia génica pueda potenciar los efectos de inmunoterapias convencionales como inhibidores de puntos de control (PD-1 o CTLA-4) que actúan sobre estas células. De la misma manera, se podría combinar con terapias celulares como CAR-T para mejorar su capacidad de penetrar en los tumores o incrementar su durabilidad».
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