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En Agosto de 2023, este niño estadounidense al que llamaremos J. se encontraba bien. Hacía deporte y llevaba una vida normal. Tan solo tres meses después de aquello, el pequeño, de ocho años, tenía tantos problemas de movilidad que los médicos que le atendían recomendaron a sus padres recurrir a una silla de ruedas.
La culpa de su parálisis progresiva la tenía una enfermedad mitocondrial rara, una encefalopatía por mutaciones en HPDL que le provocaba un déficit de la coenzima Q10; un trastorno que la familia conocía bien porque ya había causado la muerte de sus dos hermanos menores.
Todo parecía indicar que la enfermedad sería igualmente letal para J., pero una terapia experimental ha cambiado su pronóstico. A día de hoy el pequeño ha recuperado gran parte de su movilidad y, aunque sigue teniendo dificultades, puede caminar e incluso correr. Los detalles de su tratamiento se publican en el último número de la revista científica Nature.
La española Begoña Gamallo-Lana es una de las integrantes del equipo del Hospital Langone de Nueva York (NYU Langone) que ha administrado esta terapia innovadora al pequeño.
«La coenzima Q10 es un antioxidante natural que se encuentra en todas las células del cuerpo y cumple una función clave en ayudar a las células a generar energía y protegerlas del daño oxidativo», explica Gamallo-Lana a través del correo electrónico.
Mediante la administración de moléculas precursoras de la coenzima Q10 -las denominadas 4-HMA y 4-HB- los científicos lograron mejorar la función neurológica tanto en ratones modificados genéticamente para emular la enfermedad como en J., que debido a mutaciones en HPDL tenía una deficiencia de la coenzima Q10.
En el pequeño, «este tratamiento con precursores mostró un beneficio clínico notablemente mayor que el tratamiento estándar actual, que consiste en la suplementación directa con CoQ10», señala Gamallo-Lana.
El tratamiento experimental, continúa la investigadora española, fue posible gracias a una rápida traslación a la clínica de los resultados obtenidos en el laboratorio.
«La CoQ10 tiene dos partes, una ‘cola’ y una ‘cabeza’. La cola mantiene a la CoQ10 en el lugar correcto dentro de la célula, mientras que la cabeza se encarga de aceptar y donar electrones. Desde hace algunos años se sabe cómo se forma la ‘cola’, pero no fue hasta hace cuatro años que el profesor Michael Pacold y su equipo descubrieron cómo se forma la ‘cabeza’ de esta coenzima en el cuerpo humano. Identificaron que una proteína llamada HPDL produce una molécula precursora importante, el 4-hidroximandelato (4-HMA), que luego se convierte en 4-hidroxibenzoato (4-HB), y esta última puede dar lugar a la producción de CoQ10″, señala.
Con esta información, el equipo llevó a cabo experimentos en ratones modificados genéticamente para prescindir del gen HPDL en su genoma, lo que les causaba discapacidad. Pero los investigadores comprobaron que si añadían los precursores 4-HMA o 4-HB al agua que bebían, más del 90% recuperaban en gran parte la normalidad y vivían hasta la edad adulta, en lugar de quedar progresivamente paralizados y morir.
Fue la familia de J. la que acudió al grupo de investigación ante el rápido deterioro que sufría el pequeño. «Tuvimos que actuar bajo presión, ya que los síntomas del niño están empeorando, pero recibidos el apoyo de muchas personas», señala Gamallo-Lana.
«Preparamos la solicitud para el uso de medicamento en investigación para un solo paciente durante en festivo de Acción de Gracias y la enviamos a la Administración de Alimentos y Medicamentos de Estados Unidos, FDA, poco después. La FDA la aprobó muy rápidamente y el comité de ética institucional de NYU también actuó con rapidez y aprobó el tratamiento poco después», añade la investigadora, afincada en EEUU desde 2016 y cuya principal línea de investigación radica en comprender las bases neuronales y farmacológicas de la memoria a corto plazo, así como la toma de decisiones complejas. Además, también trabaja en el Laboratorio de Comportamiento de Roedores del NYU Langone.
El tratamiento con 4-HB de forma oral -diluido en agua- arrancó en diciembre de 2023 y dos meses después el pequeño ya presentaba mejoras en sus habilidades motoras. Tras 250 días de tratamiento, el pequeño era capaz de correr y dar pasos laterales para coger una pelota. Además, pasó de caerse varias veces al día a que eso le sucediera raramente. De cualquier modo, la recuperación no fue total y sigue teniendo problemas de espasticidad.
A día de hoy, «el paciente continúa recibiendo el tratamiento y sigue mejorando», señala la investigadora, quien subraya que «generalmente, los avances científicos tardan mucho tiempo en convertirse en tratamientos para los pacientes. En este caso, nos sentimos especialmente agradecidos de haber podido aplicar un descubrimiento fundamental y ofrecer tratamiento a un paciente en tan poco tiempo».
Según destacan los investigadores en la revista científica, este trabajo es la primera demostración de que los síntomas de una deficiencia primaria de CoQ10 puede estabilizarse o mejorarse al suministrar no la coenzima completa, sino sus precursores.
El problema de administrar la coenzima completa es que, aunque se aporten grandes dosis, solo una pequeña parte llega a su destino debido a su estructura, apuntan. Esto es lo que explicaría por qué el tratamiento basado en la molécula no ha servido para revertir los síntomas neurológicos de este tipo de enfermedades mitocondriales, añaden.
De cualquier forma, Gamallo-Lana recuerda que para saber si este tratamiento experimenta puede ser útil contra esta enfermedad, «será necesario iniciar un ensayo clínico» con otros niños con encefalopatía por mutaciones en el gen HPDL.
Para Marcello Bellusci, neuropediatra y especialista en enfermedades mitocondriales del Hospital 12 de Octubre de Madrid, ese paso será difícil de cumplir, ya que se trata de una enfermedad ultrarrara. «En el mundo hay muy pocos casos de mutaciones en este gen», explica.
«Como va a haber pocos pacientes para hacer un ensayo va a ser complicado demostrar de una manera científicamente potente que ese tratamiento nuevo que han descubierto va a funcionar mejor que la administración directa de CoQ10», explica.
«Haría falta un seguimiento a más largo plazo, tratar a pacientes de manera precoz y tener un volumen suficiente de pacientes para ver si puede determinar un cambio significativo en el tratamiento», concluye.
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