La «relectura» del genoma humano amplía de forma considerable el catálogo de variaciones genéticas importantes en regiones repetitivas del ADN, útiles frente a las enfermedades raras y los tumores sin firma genética aparente Leer La «relectura» del genoma humano amplía de forma considerable el catálogo de variaciones genéticas importantes en regiones repetitivas del ADN, útiles frente a las enfermedades raras y los tumores sin firma genética aparente Leer
El avance de las herramientas del laboratorio ha permitido la resecuenciación de 1.019 genomas de 26 poblaciones de los cinco continentes y revela un «tesoro oculto de variaciones genéticas». La ampliación del catálogo ha visto la luz a través de dos publicaciones consecutivas en la revista Nature y «constituye la referencia más completa de evaluación genética estructural del genoma humano hasta la fecha», subraya con orgullo Bernardo Rodríguez-Martín.
Desde el Centro de Regulación Genómica (CRG) de Barcelona, junto a los equipos del Laboratorio Europeo de Biología Molecular (EMBL) y la Universidad Heinrich Heine de Düsseldorf (HHU), este investigador detalla las implicaciones de este avance que encuentra la utilidad a regiones del ADN considerados hasta la fecha «basura».
Los investigadores buscaron específicamente variantes estructurales en el genoma humano. Se trata de grandes fragmentos de ADN que han sido eliminados, duplicados, insertados, invertidos o reordenados. Las diferencias en las variantes estructurales entre individuos pueden suponer cambios en miles de letras de ADN a la vez, lo que a menudo inactiva genes y provoca muchas enfermedades raras y cánceres.
Por eso, este trabajo pone luz en las sombras genéticas que albergan respuestas contra las enfermedades raras y «hasta en un 15% de los cánceres en los que no se encuentra firma genética». Rodríguez-Martín sostiene que estos trabajos proporcionan «una referencia sin precedentes de la variación genética heredada en el genoma humano; que es la variación genética que heredamos de nuestros padres y madres, y que es responsable, entre otras cosas, de la diversidad que hay en nuestra especie».
Gemma Marfany, catedrática de Genética de la Universitat de Barcelona, CIBERER, valora este avance: «Supone pasar de un mapa somero de nuestro genoma, centrado en grandes ciudades y pueblos, a completarlo a una escala menor, de gran precisión, con casas aisladas, ríos y montañas», como recoge SMC.
El equipo encontró y clasificó más de 167.000 variantes estructurales en los 1.019 individuos, duplicando la cantidad conocida de variación estructural en el pangenoma humano, una referencia que une el ADN de muchas personas en lugar de basarse en un solo genoma. Cada persona presentaba una media de 7,5 millones de letras de cambios estructurales, lo que pone de relieve la gran cantidad de edición genómica que realiza la naturaleza por sí misma, apuntan los investigadores en los trabajos.
Por otra parte, el segundo trabajo, que firman desde los centro europeos, utilizó una muestra mucho más pequeña, de solo 65 individuos, pero combinó varios métodos de secuenciación potentes para reconstruir genomas humanos con un nivel de detalle sin precedentes.
Este enfoque ayudó a los investigadores a descodificar los tramos más difíciles de leer, incluidos los centrómeros. Los ensamblajes casi completos y sin lagunas de todos los cromosomas de estos individuos ayudaron a los investigadores a detectar grandes variantes genéticas en esas regiones que se habían pasado por alto en el primer artículo y en otros estudios.
«A través de estos estudios, hemos creado un recurso completo y relevante desde el punto de vista médico que ahora pueden utilizar los investigadores de todo el mundo para comprender mejor los orígenes de la variación genómica humana y ver cómo se ve afectada por una gran cantidad de factores diferentes», afirma Tobias Marschall, profesor de la Universidad Heinrich Heine de Düsseldorf y coautor principal de ambos estudios. «Este es un gran ejemplo de cómo la investigación colaborativa abre nuevas perspectivas en la ciencia genómica y supone un paso hacia un pangenoma humano más completo».
Casi 20 años después del pistoletazo de salida que supuso el Proyecto Genoma Humano con la primera secuenciación, ahora se abre la posibilidad a conocer ese 8% que permanecía oculto, dado que alrededor de tres de cada cinco (59 %) de las variantes descubiertas se dieron en menos del uno por ciento de los individuos, «un nivel de rareza crucial para el diagnóstico de enfermedades genéticas, ya que puede ayudar a filtrar las variaciones inofensivas de forma más eficaz», apunta Rodríguez-Martín.
Marfany apunta que este mayor conocimiento de la estructura, variabilidad y dinámica de nuestro genoma en distintas poblaciones humanas «permitirá comprender mejor nuestra evolución y adaptación a distintos ambientes».
A principios del siglo XXI ya se fío a la caracterización de las cuatro letras la disfrutar de una medicina personalizada, que hoy todavía no es tal. «Con la nueva tecnología podemos leer fragmentos de ADN más largas, de más de 20 kilobases, y abordar regiones repetitivas», explica el autor del estudio. Para ellos, esto supone tener la capacidad de buscar una aguja en pajar, un paso crucial en el ámbito de las patologías raras donde el «fallo» está en una variación muy concreta.
Para el investigador será cuestión de tiempo (y dinero) que las herramientas que permiten esa lectura «larga» de las cadenas de ADN «se incorporen al día a día de los clínicos». ¿Cuánto ha costado dar este paso? Más de un millón de euros. Rodríguez-Martín pone sobre la mesa las cifras: «Unos mil genomas a mil euros cada». Lejos de ser pesimista asegura que el abaratamiento de la tecnología con el paso de los años no será un obstáculo en el próximo lustro. Entonces, «su precio habrá reducido lo suficiente como para que por unos pocos cien euros podamos secuenciar un genoma con esta tecnología».
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