La nueva herramienta conocida como editor de bases edita ADN de la mitocondria y supone un importante impulso a las enfermedades genéticas raras Leer La nueva herramienta conocida como editor de bases edita ADN de la mitocondria y supone un importante impulso a las enfermedades genéticas raras Leer
En un paso adelante hacia el tratamiento de las enfermedades mitocondriales, investigadores de los Países Bajos han logrado editar mutaciones nocivas en el ADN mitocondrial mediante una herramienta genética conocida como editor de bases. Los resultados, publicados en PLOS Biology, ofrecen nuevas esperanzas a las personas con enfermedades genéticas raras.
Hasta ahora, técnicas derivadas de CRISPR han permitido corregir mutaciones en el ADN del núcleo y se están desarrollando nuevas técnicas que permiten editar ADN de la mitocondria.
Las mitocondrias, a menudo llamadas las centrales eléctricas de la célula, tienen su propio pequeño conjunto de ADN. Las mutaciones en este ADN mitocondrial pueden provocar una amplia gama de enfermedades hereditarias, cáncer y trastornos relacionados con el envejecimiento. Aunque el desarrollo de la tecnología CRISPR ha proporcionado a los científicos nuevas formas de corregir mutaciones en el ADN nuclear, este sistema no puede atravesar eficazmente la membrana mitocondrial y llegar al ADN mitocondrial.
En el nuevo estudio, los investigadores de la Universidad de Utrech, utilizaron una herramienta llamada editor de bases, en concreto un DdCBE (editor de bases de citosina derivado de la toxina A desaminasa del ADN de doble cadena). Esta herramienta permite a los científicos cambiar una sola letra del código del ADN sin cortarlo, y funciona en el ADN mitocondrial.
El equipo ha demostrado que podía generar y corregir eficazmente mutaciones del ADN mitocondrial en múltiples tipos celulares relacionados con enfermedades en el laboratorio. En primer lugar, crearon células hepáticas portadoras de una mutación mitocondrial que afecta a la producción de energía. A continuación, demostraron que podían corregir una mutación distinta en células de la piel tomadas de un paciente con el síndrome mitocondrial de Gitelman, restaurando signos clave de una función mitocondrial sana.
Para ayudar a que la terapia avance hacia su uso clínico, los investigadores también probaron la eficacia de administrar los editores de bases mitocondriales en forma de ARNm, en lugar de como ADN, y dentro de nanopartículas lipídicas para su administración. Demostraron que estos métodos son más eficaces y menos tóxicos para las células que otros más antiguos, como los plásmidos de ADN. Y lo que es más importante, las modificaciones fueron muy específicas, con cambios mínimos en el ADN nuclear y múltiples en el mitocondrial.
«El potencial de la edición de bases mitocondriales en el modelado de enfermedades y las posibles intervenciones terapéuticas la convierten en una vía prometedora para la investigación y el desarrollo futuro de la medicina mitocondrial«, afirman los autores.
Añaden además que los pacientes con patologías mitocondriales no han podido beneficiarse de la revolución CRISPR durante mucho tiempo, pero recientemente ha aparecido la tecnología con la que por fin podemos reparar las mutaciones mitocondriales. «En nuestro estudio, utilizamos esta tecnología en organoides hepáticos humanos para generar un modelo de enfermedad mitocondrial. Empleamos una técnica de nivel clínico para reparar una mutación en el ADN mitocondrial de células derivadas de pacientes».
Según Santiago Restrepo Castillo, investigador posdoctoral en la Universidad de Texas en Austin, Estados Unidos, el material genético (ADN) en nuestras células es como un complejo ‘manual de instrucciones’ que define las funciones de nuestro cuerpo al nivel molecular. Errores en este manual (mutaciones en el ADN) pueden generar enfermedades genéticas, las cuales pueden ser fatales. El desarrollo de tecnologías para la corrección precisa y eficiente de estas mutaciones es esencial para el establecimiento de terapias genéticas.
«En la última década, ha habido grandes avances en la corrección terapéutica de mutaciones en el ADN localizado en el núcleo de las células humanas, principalmente utilizando tecnologías derivadas de CRISPR, una plataforma que recibió el Premio Nobel de Química el 2020. Sin embargo, el material genético resguardado en las mitocondrias no ha sido tan fácil de operar», señala el investigador a SMC.
Este estudio representa una prometedora prueba de concepto, la cual será complementada por «nuevos avances y aplicaciones de editores de ADN mitocondrial en nanopartículas lipídicas, particularmente para el desarrollo de terapias genéticas personalizadas utilizando organoides derivados de pacientes con diferentes mutaciones mitocondriales«, considera Restrepo Castillo.
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