En un ensayo con 11 pacientes con glioma difuso de línea media, 9 mostraron beneficiarse de la terapia celular. En un caso, el tumor desapareció por completo, aunque los científicos todavía no quieren hablar de curación Leer En un ensayo con 11 pacientes con glioma difuso de línea media, 9 mostraron beneficiarse de la terapia celular. En un caso, el tumor desapareció por completo, aunque los científicos todavía no quieren hablar de curación Leer
Uno de los tumores del sistema nervioso más agresivo y con peor pronóstico es el glioma difuso de línea media. Este tipo de cáncer, que afecta principalmente a niños, adolescentes y adultos jóvenes, no puede extirparse en una operación ni tampoco responde bien al tratamiento con radio o quimioterapia, por lo que a día de hoy se considera incurable.
Esta realidad, no obstante, podría cambiar a juzgar por los resultados de una investigación todavía preliminar que publica esta semana la revista Nature.
Según sus datos, la terapia CAR-T, el abordaje que permite modificar los linfocitos del propio paciente para que localicen y ataquen a las células tumorales, muestra buenos resultados frente a este tipo de gliomas. Los autores del trabajo, investigadores de la Universidad de Stanford (EEUU), han probado su utilidad en un ensayo en fase I con 11 pacientes. En nueve de ellos, el tratamiento consiguió mejorías en su estado funcional. Cuatro vieron cómo su tumor se reducía a la mitad y en un caso se produjo lo que los científicos definen como una «respuesta completa». El tumor desapareció totalmente de su cerebro.
El pronóstico habitual con este tipo de tumores es que la supervivencia tras la detección no llegue al año, pero Drew, el chico estadounidense para quien la terapia ha sido tan beneficiosa, está sano y cursando su primer año en la Universidad cuatro años después del diagnóstico, tal y como ha señalado la Universidad de Stanford en un comunicado.
Michelle Monje, la investigadora de centro estadounidense que ha liderado el ensayo, dice en cualquier caso que aún es pronto para usar la palabra curación. «Este es todavía un terreno desconocido. No sabemos lo que puede ocurrir en el futuro pero por el momento no hay ninguna evidencia del cáncer en las pruebas de imagen. Parece haber desaparecido. Definitivamente espero que esté curado», señala Monje a través del correo electrónico. La investigadora recientemente visitó el CNIO y charló con este periódico sobre las evoluciones de su investigación.
«Tengo muchas esperanzas», subraya tras la publicación de estos nuevos resultados. «Claramente todavía tenemos mucho trabajo por hacer para conseguir respuestas completas y duraderas para cada paciente; pero ahora creo que algún día este cáncer que durante tanto tiempo parecía imposible de tratar será una enfermedad curable».
El laboratorio de Monje descubrió en 2018 que en la superficie de las células de los gliomas difusos de línea media había un marcador específico, denominado GD2, que únicamente estaba presente en el tejido tumoral, no en las células sanas. Junto a la inmunóloga Crystal Mackall, que acababa de llegar a Stanford y que también firma el citado estudio, consiguieron desarrollar una CAR-T dirigida a GD2 que probaron con éxito en modelos de ratón tras lo que iniciaron los ensayos clínicos en humanos.
Hasta ahora, las terapias CAR-T han mostrado éxito principalmente frente a tumores hematológicos, contra los que ya se emplean en la clínica. Sin embargo, el desarrollo de este tipo de terapias celulares para tratar tumores sólidos sigue siendo un desafío, si bien se están produciendo avances significativos.
El ensayo cuyos resultados se publican ahora se llevó a cabo con 11 pacientes con gliomas difusos de línea media con mutación en H3K27M, cuya media de edad era de 15 años. La mayoría padecían un glioma difuso intrínseco de tronco, un subtipo del cáncer citado. Todos recibieron quimioterapia antes de la infusión de las células CAR-T.
El objetivo del trabajo, un fase I, era principalmente comprobar la seguridad de la terapia, identificar las dosis más seguras y estudiar los efectos secundarios del tratamiento que se administró en primer lugar por vía intravenosa y en las dosis siguientes infundiendo las células directamente en el fluido cerebroespinal.
De los 11 pacientes, nueve experimentaron beneficios notables, como una reducción significativa del tumor o una mejoría en sus funciones neurológicas. Este tipo de tumores suelen provocar una grave afectación a los pacientes, perdiendo muchos de ellos su capacidad para caminar, hablar o tragar, además de sufrir incontinencia o dolor neuropático, entre otros trastornos.
Todos ellos sufrieron en mayor o menor medida tras la administración intravenosa de las células un efecto secundario habitual, la llamada tormenta de citoquinas. Pero en el ensayo, los científicos comprobaron que una menor dosis de la terapia así como su administración directamente al sistema nervioso central conseguía causar menores efectos secundarios.
La mayoría de los pacientes mejoraron sus síntomas y, con la disminución del tumor, pudieron recuperar algunas habilidades perdidas, como la marcha, aunque con la excepción del caso de Drew, ningún otro paciente pudo superar la enfermedad. Según la Universidad de Stanford, la supervivencia media fue de 20,6 meses tras el diagnóstico, con dos pacientes que vivieron más de 30 meses y uno de ellos, Drew, en remisión de la enfermedad aun hoy.
«Espero que aprendan sobre mi caso para ayudar a otros chicos», ha señalado Drew, que hoy tiene 20 años, en el comunicado difundido por la universidad estadounidense.
Diagnosticado en noviembre de 2020, cuando estaba en el instituto, fue al médico tras notar dolor de cabeza, extraños movimientos en su ojo izquierdo y, finalmente una parálisis parcial en el lado izquierdo de su cara.
Según cuenta, a medida que el tumor crecía, las secuelas también fueron aumentaron hasta que llegó un momento en que tuvo que recurrir a una silla de ruedas para desplazarse.
En junio 2021 entró en el ensayo y recibió su primera infusión de células CAR-T. Pero al principio no fue ningún cuento de hadas, recuerda. Tras la administración, vomitó, sufrió temblores y un empeoramiento temporal de sus síntomas neurológicos. Las pruebas, sin embargo, mostraban que la terapia estaba funcionando así que confió.
Su madre describe la experiencia como tener que limpiar el garaje: en algún momento, antes de que las cosas empiecen a estar colocadas, parece que solo lo estás empeorando.
Hoy, Drew, que se graduó junto a su curso y está en la Universidad, continúa recibiendo infusiones de la terapia periódicamente. Sigue sufriendo una cierta parálisis facial, aunque ha recuperado su capacidad para caminar e incluso correr y ha visto como mejoraba su oído y su sentido del gusto, señalan desde la Universidad de Stanford.
Con el caso de Drew siempre en mente, el equipo de Monje continúa trabajando para optimizar la terapia y entender cómo mejorar sus resultados.
«Ahora mismo estamos estudiando la administración intracraneal únicamente, saltándonos la administración intravenosa inicial y analizando si es necesaria la quimioterapia previa o no», explica la investigadora. Además, quieren comprender por qué algunos pacientes responden mucho mejor que otros al tratamiento. «Al estudiar qué se correlaciona con la respuesta terapéutica y con la resistencia a ella esperamos establecer hipótesis que podamos testar en el laboratorio», añade la científica, quien cree que este tipo de abordajes podrá ser también muy útil para otro tipo de cánceres del sistema nervioso.
«Algunas de las lecciones que hemos aprendido de este ensayo nos ayudarán a optimizar una terapia CAR-T para tumores cerebrales en general», señala.
Para Marta Alonso, directora del Grupo de Terapias Avanzadas para Tumores Sólidos Pediátricos del Cima Universidad de Navarra, este «es un estudio importante para una indicación que a día de hoy no tiene cura».
«El estudio, que es un fase I, demuestra que se puede abordar este tipo de estudio en este tipo de pacientes. También que no tenemos que tener miedo a las toxicidades si tenemos maneras de manejarlas y van acompañadas de una mejoría clínica. Y, por último, indica algo de eficacia y abre la puerta a futuros ensayos y plantea la necesidad de hacer combinaciones para este tipo de tumores», añade.
Por su parte, Joaquín Arribas, responsable del Grupo de Factores de Crecimiento y profesor de investigación ICREA en el Vall d’Hebron Instituto de Oncología (VHIO), destaca que «se trata de un estudio muy completo que se une a otros dos estudios ya publicados que muestran la efectividad de la terapia CAR-T contra tumores de sistema nervioso central».
Lo más relevante, continúa, es que en un tumor con un pronóstico muy malo, con una supervivencia media de 11 meses, observan muy buenas respuestas (en el caso de un paciente hasta 30 meses libre de enfermedad).
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