Un grupo de investigadores del Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas ha identificado una alteración en los casos más agresivos que afecta a genes nunca antes relacionados con esta enfermedad Leer Un grupo de investigadores del Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas ha identificado una alteración en los casos más agresivos que afecta a genes nunca antes relacionados con esta enfermedad Leer
Uno de cada cuatro pacientes con sarcoma de Ewing tiene un mal pronóstico. Este tumor es un tipo de sarcoma óseo o de tejidos blandos de células redondas pequeñas que afecta sobre todo a niños y jóvenes. Suele diagnosticarse antes de los 20 años, a partir de los cinco.
Se estima una prevalencia entorno a los nueve o diez casos por millón de habitantes y año. «Son pocos casos, pero son muy importantes», subraya Ana Cuadrado, miembro del Grupo de Dinámica Cromosómica del Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO). Junto a su equipo ha identificado varios mecanismos que aumentan la agresividad de este sarcoma al promover la metástasis y provocar una peor evolución de la enfermedad.
Llevan cinco años detrás de esas alteraciones, «hemo puesto mucho esfuerzo», destaca Cuadrado, que explica las diferentes nuevas líneas de investigación que ha supuesto este avance que ve la luz en EMBO Reports. El detalle que ha hallado su grupo es clave: la ausencia de la proteína denominada STAG2 «modifica además la expresión de otros genes que no dependen del oncogén, y estos cambios también aumentan la agresividad de tumor», detalla la coautora del trabajo, junto a Daniel Giménez-Llorente, primer firmante.
Aunque las causas del sarcoma de Ewing no se conocen en la actualidad, se han descubierto alteraciones genéticas, denominadas translocaciones, entre dos familias la familia TET/FET y los genes de la familia específica de transformación E26 (ETS). Esto da lugar a que este sarcoma se origine en la unión anómala de dos genes que se convierten en un oncogén.
La proteína producida por ese oncogén es la culpable de la expresión de genes que promueven el desarrollo del tumor. «Esto ya se conocía: la falta de una proteína, la STAG2, amplifica el efecto maligno de este oncogén, pero el nuevo estudio demostramos que también existen en la lectura de muchos otros genes», explica Cuadrado. Y, además, «está asociado además con peor pronóstico del tumor», añade.
El equipo al que pertenece Cuadrado dirigido por Ana Losada, jefa del grupo del CNIO, lleva más de 20 años trabajando en la cohesina, ella lo hace desde 2010. «Estudiamos el impacto que tiene en la regulación de la expresión de los genes y vimos qué se podía aportar en este caso«, comenta sobre los inicios de la investigación. La proteína STAG2 es parte de un complejo de proteínas esencial para la vida, la cohesina, descubierto en vertebrados por Losada a finales de los 90. Esta proteína es clave en la división celular y durante el proceso de lectura o expresión de los genes.
Cuando la célula se divide duplica sus cromosomas para que las células hijas tengan una copia del ADN; durante esa duplicación los cromosomas se disponen en X, y la cohesina es el anillo que los mantiene unidos por el centro (de ahí su nombre). El resto del tiempo, cuando la célula no está en división, la cohesina genera lazos que ayudan a que el ADN se pliegue y adquiera la conformación espacial adecuada, importante para que se pueda leer correctamente la información de los genes (todas las células tienen los mismos genes, y sus diferencias -las hay de piel, de ojo, de músculo…- se deben a que cada tipo celular lee o expresa genes distintos según su función).
El trabajo muestra que, cuando falta la cohesina STAG2, el ADN se pliega incorrectamente, lo que provoca fallos en la expresión de muchos genes. «La cohesina que lleva STAG2 se mueve a lo largo del ADN formando lazos que facilitan el contacto físico entre elementos que controlan la lectura de muchos genes; si desaparece, la expresión génica se vuelve más difícil», señala Losada. «Las células sobreviven, pero con muchas aberraciones que las vuelven más agresivas».
En concreto, el avance que han descrito ahora «abre nuevas vías de búsqueda de tratamientos, porque proporciona una lista de potenciales biomarcadores que pueden marcar pronóstico del tumor y al tiempo permite el diseño de dianas terapéuticas», sostiene Cuadrado. Muchos pacientes son resistentes a los tratamientos actuales, hasta un 25% no responde bien a las quimioterapias ni la inmunoterapia, «aunque esta última es muy prometedora». El trabajo va a permitir encontrar, tras la detección del tumor, quienes estarían en esta situación más complicada, para diseñar estrategias más directas y evitar tratamientos ineficaces e innecesarios.
Actualmente, tras la identificación del culpable «habría que ver qué otras alternativas tendríamos en estos casos de resistencias». Para eso tienen líneas de investigación en las que revisan entre los compuestos aprobados por las agencias reguladoras «para comprobar si alguno se muestra particularmente activo«.
Cuadrado explica que de momento hacen todas estas verificaciones en líneas celulares in vitro y modelos de ratón, «si alguna muestra señales de gran eficacia, lo indicaremos para que pase a ensayo clínico». Cuadrado deja claro que la idea es curar este tumor, «porque la cronicidad en pacientes tan jóvenes desencadenaría muchos problemas». Ya se tiene en cuenta que un niño o adolescente que supere un cáncer en las primeras etapas de la vida puede arrastrar secuelas a lo largo de la misma.
En este sentido, los futuros estudios compararan la respuesta inmunológica de pacientes con y sin mutaciones en STAG2 y así ayudarán a entender si los tumores sin STAG2 evaden mejor el sistema inmune. Este conocimiento resultaría muy útil a la hora de aplicar inmunoterapia para el sarcoma de Ewing.
Además de alterar la expresión génica, la pérdida de STAG2 podría afectar a la estabilidad del propio genoma, pues esta es otra de las funciones del complejo cohesina. Es decir, podrían ser varios los mecanismos afectados por la pérdida de STAG2, y los que contribuyen a la vez al peor pronóstico de la enfermedad. «Es necesario dilucidar cada uno de esos mecanismos, para proporcionar nuevas opciones de tratamiento a los pacientes con mutaciones que afectan a la cohesina», se afirma en el trabajo.
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